Câncer e o ciclo celular: medicamentos antineoplásicos e sua interação com o DNA
11 jun 2015

Câncer e o ciclo celular: medicamentos antineoplásicos e sua interação com o DNA

Quais são e como funcionam os antineoplásicos, medicamentos utilizados para tratar o câncer? E qual a relação deles com o ciclo celular?

11 jun 2015

Os antineoplásicos são fármacos quase tão heterogêneos (quando consideradas suas características químicas e mecanismos farmacológicos) quanto os tumores envolvidos. De fato, diversos antitumorais muito utilizados clinicamente são substâncias que apresentam mecanismo de ação Ciclo-celular não-específico e relacionado ao DNA (tipos como produtos naturais, complexos de coordenação de platina, agentes alquilantes e agentes intercalantes) mas, mesmo dentro desta subclasse tem-se grande heterogeneidade e é possível fazer uma subclassificação dos antitumorais em relação ao mecanismo de ação no DNA:

  • inibição da síntese de nucleotídeos: por meio do uso dos análogos das bases nitrogenadas;
  • efeito direto no DNA: são os agentes alquilantes como as mostardas nitrogenadas, nitrossureias, complexos tipo cisplatina e outros. A bleomicina forma radicais livres que destroem o DNA, pois fragmenta as hélices, mecanismo diferente dos outros fármacos mostrados;
  • ligantes que interagem na fenda menor do DNA: berenil, pentamidina e análogos;
  • alterando as propriedades de pareamento das bases: intercalantes como a proflavina, acridina, amsacrina;
  • inibindo a DNA-girase: doxorrubicina.

 

Quimioterápicos antineoplásicos Ciclo-celular específicos (CCS) por ação metabólica bloqueadora da síntese de DNA

 

Agentes antimetabólitos

O desenvolvimento de fármacos com ações sobre o metabolismo intermediário das células em proliferação é importante do ponto de vista clínico, pois estes agentes são muito estudados e clinicamente empregados. Embora não se tenha ainda descoberto qualquer propriedade bioquímica peculiar compartilhada por todas as células cancerosas, as células neoplásicas possuem várias diferenças metabólicas quantitativas em comparação com as células normais, tornando-as mais suscetíveis aos diversos antimetabólicos ou análogos estruturais das bases nitrogenadas.

Os agentes antimetabólicos exercem seus efeitos principalmente por bloquearem bioquimicamente a síntese do DNA e, portanto, são restritos à fase S do Ciclo-celular. Pode-se citar alguns exemplos de antimetabólicos utilizados clinicamente no tratamento do câncer, por meio das seguintes subclasses:

  • Análogo do ácido fólico: Metotrexato (MXT);
  • Antagonistas das pirimidinas: Fluorouracil (5-Fluoroouracil; 5-FU) e Floxuridina (5 Fluorodesoxiuridina; FUDR); Citarabina (citosina arabinosídeo, ara-C);
  • Análogos das purinas: Mercaptopurina (6-mercaptopurina; 6-MP); tioguanina (6 tioguanina;TG); Pentostatina (2’-desoxicoformicina); Fosfato de fludarabina (mono fosfato de 2-fluoro-arabinofuranosiladenina; Cladribina (2-clorodesoxiadenosina).

 

Quimioterápicos antineoplásicos Ciclo-celular não-específicos (CCNS) que interagem com o DNA por formação de ligações cruzadas

 

Apesar de que até agora tem-se postulado que a atividade de fármacos anticancerígenos pode ser classificada somente em agentes Ciclo-celular específicos (CCS) ou Ciclo-celular não específicos (CCNS), observou-se mais recentemente que dentre estes últimos, o fator mais importante para a atividade antitumoral e potencialidade para seu uso no tratamento das diferentes neoplasias, é que os antitumorais mais usados e estudados são agentes que geralmente atuam como eletrófilos sobre macromoléculas nucleofílicas, particularmente o DNA.

Contudo, apesar de se admitir que estes agentes não são Ciclo-celular específicos, já se observou que as células são mais sensíveis à alquilação nas fases G1 e S do Ciclo celular, apresentando bloqueio em G2. Estes agentes antitumorais formam comprovadamente ligações cruzadas (“Cross-Link”) com as fitas ou filamentos do DNA, podendo-se observar os diferentes tipos de ligações cruzadas que podem ocorrer.

Todas estas ligações produzem lesões no DNA, sendo que as provocadas pelas ligações cruzadas interfilamentares (“InterStrand Cross-link – ISC”) são as mais citotóxicas, pois a alquilação de um único filamento de DNA pode até ser reparada facilmente, mas as ligações cruzadas interfilamentares, como as produzidas por agentes alquilantes bifuncionais, exigem mecanismos mais complexos de reparação, podendo até inibir sua replicação. Há diversas classes de agentes antineoplásicos que têm este tipo de mecanismo de ação, como os antitumorais, que realizam possíveis ligações cruzadas interfilamentares com o DNA.

 

Leave a comment
More Posts
Comments
Comment