Mitose – Fase G2

Uma etapa importante entre a replicação do DNA e a mitose, a Fase G2 possui diversos mecanismos que checam os progressos do ciclo celular.

A fase G2 corresponde ao intervalo entre o fim da replicação do DNA (fase S) e o começo da mitose. A duração da fase G2 depende do tipo de célula, podendo durar entre 2 a 4 horas. Corresponde à fase mais curta em período de tempo dentre as demais fases da intérfase. Nesta fase continua a síntese de proteínas iniciada em G1 , de RNA, de proteínas não-histônicas que se associam ao cromossomo durante a condensação na mitose, de outras moléculas necessárias para que ocorra a mitose, bem como ocorre a duplicação dos centríolos e demais organelas constituintes do citoplasma. Todo esse processo resulta em aumento de volume e tamanho celular.

De acordo com estudos recentes, a fase G2 ganhou mais atenção por estar envolvida com o câncer e com os eventos bioquímicos que promovem a transcrição para a mitose. Essa transição que acontece durante a fase G2 até a mitose é a mudança fisiológica e morfológica, sendo controlada por proteínas quinases e fosfatases que vão estimular e/ou inibir o complexo Cdk1-ciclina B1, conhecido como fator promotor da mitose – MPF (Figura 1).

fator promotor da mitose mpf

Figura 1. Fator promotor da mitose – MPF.

Dentre as várias funções da Cdk1, podemos citar sua capacidade de se ligar aos co-fatores ciclina e a moléculas inibitórias, além de inibir ou ativar por fosforilação mudanças na localização celular. As células também possuem ciclinas que são essenciais para desencadear a transição da fase G2 para a mitose. A ciclina B é sintetizada na fase S e acumula-se no citoplasma, que por meio da importina β é transportada para o núcleo.

O MPF é o regulador geral da transição da fase G2 para a mitose, além de ser o responsável por eventos típicos da mitose como a condensação cromossômica, a ruptura do envoltório nuclear, a montagem do fuso e a degradação da proteína ciclina.

A família de proteínas fosfatase Cdc25 é regulada por fosforilação estimulatória e inibitória, bem como alteração de sua localização subcelular.  A ativação de Cdc25B ativa a Cdk1-ciclina A, que inicia a prófase mitótica, iniciada com mudanças na dinâmica dos microtúbulos e na condensação dos cromossomos.

No núcleo, ocorrem dois eventos que preparam a célula para a mitose.  Um desses eventos é a fosforilação da Cdc25C pelas quinases, tornando-a ativa e impedindo sua saída do núcleo. O outro é a fosforilação da ciclina B por outras quinases, promovendo rápido acúmulo da Cdk1-ciclina B. A Cdc25C ativa o MPF por meio da desfosforilação de seus sítios inibitórios – T14 e Y15 (Figura 2).

ativacao do mpf

Figura 2. Ativação do MPF

Ao final de cada fase, as ciclinas específicas são marcadas pela proteína ubiquitina, sinalizando à célula para degradá-las por complexos protéicos (proteossomos).

 

CHECKPOINT G2 (PONTO DE CHECAGEM)

Na fase G2, é necessário que a célula tome uma decisão importante: se é ou não seguro progredir para a mitose e separar as cromátides irmãs. A separação das cromátides irmãs constitui-se em um ponto de potencial de risco para uma célula. Se o DNA sofrer danos depois da replicação, a célula pode utilizar a informação presente na cromátides irmãs (que teriam uma das cópias boa e a outra ruim) para guiar o processo de reparo. Entretanto, uma vez que as cromátides irmãs tenham se separado, um mecanismo de correção como este é impossível. Além disso, se uma célula progredir para a mitose antes de completar a replicação dos cromossomos, a tentativa de separar as cromátides irmãs resulta em extenso dano cromossômico. Para minimizar e até mesmo anular estes riscos, a célula utiliza um importante ponto de checagem na etapa final da fase G2, para cessar o ciclo se o DNA estiver danificado ou se a replicação do DNA tiver sido incompleta.

O ponto de checagem envolvem três tipos de componentes: os sensores, as quinases e os efetores. Quando ocorre dano no DNA, os sensores são ativados e detectam este dano; em resposta, ativam as proteínas quinases, que são especializadas em promover respostas e transmitir esta informação a uma série de moléculas efetoras. Os efetores então, bloqueiam de forma direta ou indireta a progressão do ciclo celular.

Determinadas situações como aumento ou diminuição de alguns sinalizadores de nutrientes informam à célula sobre as condições favoráveis ou não para a divisão celular. Por exemplo, o aumento da concentração de AMPK (adenosine monophosphate activated protein kinase) sinaliza à célula que há escassez de ATP, ou seja, não há condições favoráveis para prosseguir. Outra proteína não menos importante é a mTOR (mammalian target of rapamycin), proteína-chave na regulação da síntese de outras proteínas essenciais. A ativação da mTOR favorece a progressão do ciclo.

Não havendo dano no DNA após sua replicação ou qualquer outra condição que impeça a progressão do ciclo celular, e se a célula apresentar ambiente e tamanho favoráveis à sua divisão, então ela está preparada à seguir para a próxima fase, a mitose.

 

Referências Bibliográficas

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Junqueira, LC; Carneiro, J. 2000. Biologia Celular e Molecular. 7ª Edição, Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

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Pollard, TD; Earnshaw, WC. 2006. Biologia Celular. 1ª Edição, Editora Elsevier, Rio de Janeiro, SP, Brasil.

 

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