Câncer e o ciclo celular: medicamentos antineoplásicos e sua interação com o DNA

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Câncer e o ciclo celular: medicamentos antineoplásicos e sua interação com o DNA

Os antineoplásicos são fármacos quase tão heterogêneos (quando consideradas suas características químicas e mecanismos farmacológicos) quanto os tumores envolvidos. De fato, diversos antitumorais muito utilizados clinicamente são substâncias que apresentam mecanismo de ação Ciclo-celular não-específico e relacionado ao DNA (tipos como produtos naturais, complexos de coordenação de platina, agentes alquilantes e agentes intercalantes) mas, mesmo dentro desta subclasse tem-se grande heterogeneidade e é possível fazer uma subclassificação dos antitumorais em relação ao mecanismo de ação no DNA:

  • inibição da síntese de nucleotídeos: por meio do uso dos análogos das bases nitrogenadas;
  • efeito direto no DNA: são os agentes alquilantes como as mostardas nitrogenadas, nitrossureias, complexos tipo cisplatina e outros. A bleomicina forma radicais livres que destroem o DNA, pois fragmenta as hélices, mecanismo diferente dos outros fármacos mostrados;
  • ligantes que interagem na fenda menor do DNA: berenil, pentamidina e análogos;
  • alterando as propriedades de pareamento das bases: intercalantes como a proflavina, acridina, amsacrina;
  • inibindo a DNA-girase: doxorrubicina.

 

Quimioterápicos antineoplásicos Ciclo-celular específicos (CCS) por ação metabólica bloqueadora da síntese de DNA

 

Agentes antimetabólitos

O desenvolvimento de fármacos com ações sobre o metabolismo intermediário das células em proliferação é importante do ponto de vista clínico, pois estes agentes são muito estudados e clinicamente empregados. Embora não se tenha ainda descoberto qualquer propriedade bioquímica peculiar compartilhada por todas as células cancerosas, as células neoplásicas possuem várias diferenças metabólicas quantitativas em comparação com as células normais, tornando-as mais suscetíveis aos diversos antimetabólicos ou análogos estruturais das bases nitrogenadas.

Os agentes antimetabólicos exercem seus efeitos principalmente por bloquearem bioquimicamente a síntese do DNA e, portanto, são restritos à fase S do Ciclo-celular. Pode-se citar alguns exemplos de antimetabólicos utilizados clinicamente no tratamento do câncer, por meio das seguintes subclasses:

  • Análogo do ácido fólico: Metotrexato (MXT);
  • Antagonistas das pirimidinas: Fluorouracil (5-Fluoroouracil; 5-FU) e Floxuridina (5 Fluorodesoxiuridina; FUDR); Citarabina (citosina arabinosídeo, ara-C);
  • Análogos das purinas: Mercaptopurina (6-mercaptopurina; 6-MP); tioguanina (6 tioguanina;TG); Pentostatina (2’-desoxicoformicina); Fosfato de fludarabina (mono fosfato de 2-fluoro-arabinofuranosiladenina; Cladribina (2-clorodesoxiadenosina).

 

Quimioterápicos antineoplásicos Ciclo-celular não-específicos (CCNS) que interagem com o DNA por formação de ligações cruzadas

 

Apesar de que até agora tem-se postulado que a atividade de fármacos anticancerígenos pode ser classificada somente em agentes Ciclo-celular específicos (CCS) ou Ciclo-celular não específicos (CCNS), observou-se mais recentemente que dentre estes últimos, o fator mais importante para a atividade antitumoral e potencialidade para seu uso no tratamento das diferentes neoplasias, é que os antitumorais mais usados e estudados são agentes que geralmente atuam como eletrófilos sobre macromoléculas nucleofílicas, particularmente o DNA.

Contudo, apesar de se admitir que estes agentes não são Ciclo-celular específicos, já se observou que as células são mais sensíveis à alquilação nas fases G1 e S do Ciclo celular, apresentando bloqueio em G2. Estes agentes antitumorais formam comprovadamente ligações cruzadas (“Cross-Link”) com as fitas ou filamentos do DNA, podendo-se observar os diferentes tipos de ligações cruzadas que podem ocorrer.

Todas estas ligações produzem lesões no DNA, sendo que as provocadas pelas ligações cruzadas interfilamentares (“InterStrand Cross-link – ISC”) são as mais citotóxicas, pois a alquilação de um único filamento de DNA pode até ser reparada facilmente, mas as ligações cruzadas interfilamentares, como as produzidas por agentes alquilantes bifuncionais, exigem mecanismos mais complexos de reparação, podendo até inibir sua replicação. Há diversas classes de agentes antineoplásicos que têm este tipo de mecanismo de ação, como os antitumorais, que realizam possíveis ligações cruzadas interfilamentares com o DNA.

 

Câncer: definições e estatísticas

O câncer é uma das doenças que mais causam temor na sociedade, por ter se tornado um estigma de mortalidade e dor. Na verdade, a palavra câncer de origem latina (cancer) significando “caranguejo” deve ter sido empregada em analogia ao modo de crescimento infiltrante, que pode ser comparado às pernas do crustáceo, que as introduz na areia ou lama para se fixar e dificultar sua remoção.

Atualmente, a definição científica de câncer refere-se ao termo neoplasia, como sendo uma doença caracterizada pelo crescimento descontrolado de células. Existem quase 200 tipos que correspondem aos vários sistemas de células do corpo, os quais se diferenciam pela capacidade de invadir tecidos e órgãos, vizinhos ou distantes.

Responsável por mais de 12% de todas as causas de óbito no mundo, o câncer causa a morte de mais de 7 milhões de pessoas anualmente. Como a expectativa de vida tem melhorado significativamente, a incidência de câncer, estimada em 2002 em 11 milhões de casos novos, alcançará mais de 15 milhões em 2020. Esta previsão, feita em 2005, é da International Union Against Cancer (UICC).

Entende-se por ambiente, o meio em geral (água, terra e ar), o ambiente ocupacional (quando insalubre), o ambiente social e cultural (estilo e hábitos de vida) e o ambiente de consumo (alimentos, medicamentos)

Os fatores de risco de câncer podem ser encontrados no meio ambiente ou podem ser hereditários. A maioria dos casos (cerca de 80%) está relacionada ao meio ambiente, onde encontramos um grande número de fatores de risco.  As mudanças provocadas no meio ambiente pelo próprio homem, os hábitos e estilos de vida adotados pelas pessoas podem determinar os diferentes tipos de câncer.

 

Como entender bioquimicamente a neoplasia e a sua proliferação?

 

As alterações que geram as neoplasias podem ocorrer em genes especiais denominados protooncogenes, que a princípio estão inativos em células normais. Quando ativados, os protooncogenes transformam-se em oncogenes, responsáveis pela malignização (transformação) das células normais. Estas células diferentes são, então, denominadas cancerosas, ou melhor, tumorais.

cancer e o ciclo celular

Essas células alteradas passam então a se comportar de forma anormal, multiplicando-se de maneira descontrolada. Com a constante multiplicação celular, há a necessidade de que novos vasos sanguíneos sejam formados para que haja a nutrição destas células, em um processo denominado angiogênese. A manutenção e o acúmulo de massa dessas células formam os tumores malignos e elas também podem adquirir a capacidade de se desprenderem do tumor e de migrarem, invadindo inicialmente os tecidos vizinhos, podendo chegar ao interior de um vaso sanguíneo ou linfático e, através destes, disseminarem-se, chegando a órgãos distantes do local onde o tumor se iniciou, formando as metástases.

De fato, existem diversos mecanismos que estão envolvidos na evolução de uma célula normal para uma célula potencialmente maligna, mas a maior parte deles interfere na divisão celular e, assim, o conhecimento do Ciclo Celular ou dos seus mecanismos é importante para que haja a compreensão da etiologia do câncer.

 

O câncer e o ciclo celular

 

A célula que não está replicando apresenta-se na fase G0. Nesta fase, o DNA apresenta-se super-enovelado, com atividade nuclear baixa. Este estágio pode ser modificado para a fase G1, onde há a preparação da célula para a multiplicação, com a produção de constituintes celulares que serão essenciais para a nova célula que será gerada, além da preparação para a síntese de DNA, que ocorrerá na fase S.

Nas fases G1 e S existem diversos mecanismos reguladores que irão afetar a multiplicação celular. Os fatores de crescimento, como os produtos de oncogenes, ativam a multiplicação celular, enquanto que os controles de retroalimentação (“feedback”) são inibidores da multiplicação celular. Estes controles são, por exemplo, genes supressores tumorais, que detém a replicação celular quando há dano no DNA, para que ele seja reparado.

As interleucinas, dentre outras substâncias, também afetam a replicação celular, entretanto seus mecanismos são obscuros. Outro mecanismo regulador é a apoptose (morte celular programada), que provoca a morte da célula em detrimento da possibilidade da célula tornar-se alterada, podendo levar ao câncer.

Na fase G2 há a síntese de componentes para a mitose (divisão celular com manutenção do número de cromossomos específico da espécie) como a produção do fuso mitótico que é feita na fase M. Após a divisão do material nuclear há a citocinese (que é a separação da célula mãe, formando as duas células filhas com suas organelas e demais constituintes celulares), finalizando o ciclo de replicação celular (retorna à fase G0). A célula tumoral ou transformada não finaliza o ciclo de replicação celular (não retorna à fase G0), assim passa da fase M para nova fase G1.

Muitos fármacos eficazes contra o câncer exercem sua ação sobre as células que se encontram no ciclo celular, e são denominados fármacos ciclo-celular específicos (CCS). Um segundo grupo de agentes, denominados fármacos ciclo-celular não específicos (CCNS), tem a capacidade de exterminar as células tumorais independentemente de estarem atravessando o ciclo ou de estarem em repouso no compartimento G0.

Os agentes antineoplásicos mais antigos e mais usados são conhecidos como agentes alquilantes que, comprovadamente, interagem quimicamente com o DNA e não são ativos somente no processo de divisão celular. De fato, na quimioterapia são descritos muitos alvos que podem ser estudados com o intuito de se estabelecer novos fármacos antitumorais, sendo que o DNA apresenta-se como um dos alvos mais estudados.

 

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